از طریق شبکه های بیان ژن، اهداف درمانی بالقوه ای برای مقابله با SARS-CoV-2 شناسایی شد

7 ژوئیه 2020 - یک تیم بین المللی از محققان کانادایی، استرالیایی، هلند و ایالات متحده، ده ها ژن را شناسایی کرده اند که می توانند به آسیب شناسی بیماری کورونا ویروس 2019 (COVID-19) کمک کرده و به عنوان اهداف درمانی بالقوه از آنها بهره برداری کرد.

این ژنها با با ژنهای دو پروتئینی كه کرونا ویروس2 برای ورود به سلول میزبان از آنها استفاده می کند بیان می شوند. بسیاری از این ژن ها به طور بالقوه می توانند با داروهای موجود مورد هدف قرار بگیرند.

با استفاده از بانکهای اطلاعاتی بیوانفورماتیک، دکترAna Hernandez Cordero  از دانشگاه بریتیش کلمبیا و همکارانش، زیست شناسی این ژن ها را مطالعه کردند. آنها تداخلاتی را بین این ژنها و داروها شناسایی کردند که می تواند به پیگیری سریع پیشرفت درمانهای COVID-19 ، کمک کنند.

محققان اظهار داشتند که با استفاده از رویکردهای computational in silico توانستند بسیار سریع داروهای احتمالی را که می توانند بعنوان درمان COVID-19 ، تغییر کاربری داده شوند، شناسایی کنند. با توجه به گسترش نمایی COVID-19 در سراسر جهان و افزایش بی سابقه مرگ و میرها، چنین سرعتی برای مبارزه مداوم ما علیه همه گیر ضروری است.

یک نسخه از این مقاله، پیش چاپ در سرور bioRxiv موجود است، در حالی که این مقاله تحت بررسی داوری قرار دارد.

سرعت بخشیدن به شناسایی اهداف بالقوه دارویی

از زمانی که SARS-CoV-2 در اواخر سال گذشته برای اولین بار افراد را در ووهان چین آلوده کرد به سرعت در سراسر جهان گسترش یافت و میلیون ها نفر را آلوده کرد و صدها هزار نفر را کشت.

محققان در سراسر جهان برای یافتن روشهای درمانی مؤثر، به ویژه برای موارد شدید این بیماری، با هم مسابقه داده اند. با این وجود، ممکن است ماه ها یا سالها برای توسعه درمان و واکسنی برای این بیماری زمان صرف شود و میلیارد ها دلار سرمایه گذاری در نهایت ممکن است نتواند مؤثر باشد.

با این وجود، محققان معتقدند که رویکردهای بیوانفورماتیک، قادر به شناسایی سریع اثرات متقابل ژن-دارو هستند که می تواند به درک مکانیسم های عفونت ویروسی کمک کند و زمان یافتن اهداف بالقوه دارویی و تغییر کاربری داروهای موجود را کاهش دهد.

برای اینکه SARS-CoV-2 بتواند مواد ژنتیکی خود را وارد سلول کند، پروتئین Spike آن باید به گیرنده ای بنام آنزیم 2 مبدل آنژیوتانسین(ACE2) ، که بر روی سطح سلول میزبان قرار دارد، متصل شود و سپس در مرحله ی بعدی از پروتئاز ترانس ممبران، سرین 2 (TMPRSS2) برای ورود خود استفاده می کند.

با توجه به اینکه در دسترس بودن این پروتئین ها، یک مرحله محدود کننده سرعت در روند عفونت است، درک دقیق زیست شناسی ACE2 و TMPRSS2 می تواند به شناسایی اهداف درمانی بالقوه کمک کند.

اکنون، با استفاده از 1038 نمونه از بافت ریه، Cordero و همکارانش یک آنالیز شبکه ی بیان ژن را برای شناسایی و بررسی ژنهای هم بیان باACE2  و TMPRSS2 انجام دادند.

یافته های محققان چه بود؟

شبکه های ژن ACE2 و TMPRSS2 ، حاوی ژنهایی بودند که می توانند در پاتوفیزیولوژی COVID-19  نقش داشته باشند.

دوازده ژن همبسته با ACE-2 ، که هدف داروهای موجود هستند، قبلاً شناخته شده بودند. یک نمونه از آنها DPP4  بود که گلیکوپروتئین دیپپتیدیل پپتیداز را کد می کند. این پروتئین نقش مهمی در متابولیسم گلوکز و انسولین دارد و با دیابت که اکنون یک عامل خطر شناخته شده برای بیماری شدید COVID-19 و مرگ و میر بر اثر COVID-19 است، مرتبط می باشد. گلیکوپروتئین دیپپتیدیل پپتیداز، همچنین گیرنده ای است که توسط کروناویروس سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) برای ورود به سلول میزبان استفاده می شود، و محققان تعامل آن با ده ها ترکیب دارویی موجود را بررسی کرده اند.

دکتر Cordero و همکارانش گفتند: به دلیل شباهت بین ویروس MERS و  SARS-Cov-2، این یک هدف بالقوه ی درمانی به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت، محسوب می شود.

یکی دیگر از ژن های همبسته با ACE2 که می تواند یک هدف قابل توجه باشد، IL13RA2 است، که زیر واحد آلفا -2 گیرنده های اینترلوکین 13 (IL-13) را کد می کند. IL-13 یک افکتور شناخته شده در روند ریمدلینگ مجاری هوایی در آسم است و همچنین در بیماری انسداد مزمن ریوی و فیبروز ایدیوپاتیک ریوی نقش دارد. محققان گفتند: هر دو مسیر IL-13 258 و DPP-4 می توانند امکاناتی برای درمانهای جدید  کووید-19 باشند.

در مورد TMPRSS2 چطور؟

محققان دریافتند كه 53 ژن همبسته با TMPRSS2 ، قبلاً مورد تحقیق قرار گرفته اند و تعاملات آنها با داروهای موجود شناخته شده است. یک مثال از آنها CD55 است که یک مهار کننده ی فعال سازی سیستم کمپلمان را کد می کند.

سیستم کمپلمان می تواند در پاسخ به عفونت ویروسی باعث ایجاد یک حالت هایپرالتهابی شود و CD55 از تشکیل مؤلفه 3 کمپلمان(C3) جلوگیری می کند.

محققان نشان داده اند كه موش هایی كه دچار كمبود C3 هستند، در ریه های خود سطح سیتوكین های التهابی كمتری دارند و به اختلال تنفسی كمتری مبتلا می شوند. درنتیجه، این امکان وجود دارد که جلوگیری از تشکیل C3 از طریق CD55 بتواند در مقابله با COVID-19 سودمند باشد. آنها افزودند: مجدداً ، ترکیبات دارویی که به طور مشخص CD55 را هدف قرار می دهند، در حال حاضر وجود دارند.

پیگیری سریع توسعه درمان های COVID-19

دکتر Cordero و همکارانش می گویند که ده ها ژن هم بیان با ACE2 و TMPRSS2 با پاتوفیزیولوژی COVID-19 ارتباط دارند و بسیاری از آنها به طور بالقوه می توانند با داروهای موجود مورد هدف قرار گیرند، از این طریق به پیگیری سریع توسعه ی درمان ها برای مقابله با COVID-19، کمک می کنند. علاوه بر این، رویکردهای محاسباتی in silico می تواند به شناسایی سریع داروهای بالقوه برای COVID-19 ، منجر شود.

منبع:

Cordero AH, et al. Gene Expression Network Analysis Provides Potential Targets Against SARS-CoV-2. bioRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.06.182634

https://www.news-medical.net/news/20200707/Gene-expression-networks-flag-potential-therapeutic-targets-for-SARS-CoV-2.aspx